出品｜虎嗅医疗组
作者｜陈广晶
题图｜视觉中国
李彦宏的AI“黑马”终于闯进医药圈了？
中秋节前，百度CEO李彦宏牵头开办的百图生科，在北京举办了北京中间尝试室开业典礼，同时初次正式对外披露了其基于生物计较引擎de novo设计的免疫呆板人（“ImmuBot”），后者方针是实现对免疫体系的精准重编程，治疗上百种免疫相干疾病。
所谓的免疫呆板人，就是一种新型卵白质药物，由多个免疫功效弹头、组织导航弹头、微情况传感器、可编程节制器等构件组装而成，可以实现传统抗体药物无法实现的庞大感化机制。
可以理解它是一类通过调治免疫体系起效的多靶点生物药。此次启动的作为 “高通量免疫尝试体系”焦点基地的北京中间尝试室、和已经启用的苏州尝试室，都是助力其研发的要害气力。
颠末近2年的探索，百图生科在定位上但愿强化其“药企”的属性。他们研发的方针也直接锚定在“first-in-class”（全球新）药物。“我们是造药新权势，对标的基因泰克。”百图生科CEO刘维夸大。当前Biotech（生物科技）主导新药研发的场面，就是从基因泰克最先的。
抛开其他的不说，就只是专注研发“first-in-class”药物一条，就足以让百图生科逾越一众AI+制药企业和大大都专注研发的中国创新药企了。究竟，今朝中国大大都新药研发仍旧逗留在“追随”阶段，还远远做不到“原创”。
因此，百图生科的“对免疫体系精准重编程”方针一旦乐成，影响或越发深远。
李彦宏在医、药范畴的野心由来已久。百度早在2015年就开办了医疗事业部，厥后虽然裁撤了医疗事业部，可是仍旧在相干范畴投资，并上线了百科医典。与大大都科技巨头雷同，他们也没能真正杀入医疗范畴。比年来，投资重点渐渐转向了制药范畴。
李彦宏对百图生科很是垂青。早在百图生科正式运营之前，已有报道透露，李彦宏打算3年内融资20亿美元，用于生物药研发。他小我私家前期投入的资金就达百亿元人民币。他部下“猛将”百度风投原CEO刘维，不仅是结合首创人，还直接下场周全操盘。
为了挣脱“互联网公司的惯性”，李彦宏和刘维撇开了百度，用小我私家资金投资。
事实上，作为跨界进入制药行业、毫无新药研发经验的初创公司，百图生科同心专心只做first-in-class药品，照旧有冒进之嫌的。
据靠近百图生科的人士向虎嗅透露，公司内部也曾有人认为可以对外提供一些CRO办事，如许会有现金收入、越发务实。“不外，李彦宏不肯意做这个（CRO）。”
李彦宏开辟的创新药是什么？是什么令他云云对峙？新模式将奈何影响中国创新药行业，又面对奈何的挑战？
终极方针：人造免疫体系？
百图生科的药品研发模式与以往大不沟通。
“我们积极搭建一套高通量（可理解为：可同时对大量样本举行操作）的免疫试验体系，最首要就是要以庞大来驾御庞大。”百图生科CEO刘维暗示。
第一个“庞大”，是指庞大的药物感化机理。免疫呆板人就是基于这类机理降生的“兵器”。
百图生科认为，人体的免疫体系内已经有许多自然的“免疫呆板人”，它们在免疫体系内有很强的感知能力、前提触发能力，也携带着多个“弹头”，针对多个靶点起效，对各类环境做出反映。而它们一旦失灵，也就呈现了各类康健问题。
百图生科模拟天然状况设计出来的免疫呆板人，就是要通过调控，甚至是修复这些失灵的免疫体系来治疗疾病。
第二个“庞大”，就是指庞大的免疫相干疾病。免疫体系不仅构成是庞大的，每个细胞都有上万个卵白在起感化，并且它们之间的彼此调治还越发庞大。至今仍旧有包括自身免疫疾病在内的诸多灾题没有被解码。
而此刻的药每每是以“简朴驾御庞大”，也就是用感化在单一卵白上的药物，去解决庞大的免疫问题，经常会“按下葫芦又起瓢”，容易呈现免疫逃逸、免疫耐药等，造成药品有用性和宁静性上的问题。
“要敷衍这么庞大的免疫体系，就需要更庞大的MOA（药物的感化机制）去驾御。”刘维诠释说，需要几个免疫细胞的序贯激活。
这也就是所谓“以庞大驾御庞大”的要害地点。
“就像乐高积木。”他比喻这种呆板人说。这是一种“下一代庞大卵白质药物”多弹头的组合，可以让药物拥有更好的免疫功效。“一个卵白调控不了，我们用两个卵白、三个卵白去调控它。”
这个道理不算庞大，实现的历程却是浩荡的工程。个中，探求“弹头”，赋予这些“弹头”敏锐感知情况，并对特定情况做出特定反映等，都需要借助新的技能。
以往要找出某种具有特异性的卵白，研究者只能靠生物尝试一轮一轮的筛选，可能要筛选几万、几十万种卵白，筛选成本高。而此刻生物计较的方式，在虚拟空间内可以完成这种筛选。
再给这些“弹头”加上“传感器”“逻辑门”等，就可以敏锐感知微情况，并在特定情况，好比肿瘤微情况中触发。
这不仅可以用于肿瘤药开辟，在稀有病等小病种药物开辟范畴也有应用的空间。高通量模拟尝试室，作为验证系统，使这种“庞大驾御庞大”系统形成了闭环。
在此基础上，百图生科正在构建一个大型的创新药物资产组合，包括10余类自立靶点挖掘项目、30余个构件研发项目、10余个自立和互助药物研发项目，涉及中国高发的胃癌、肝癌等大批肿瘤和自免疾病。
据透露，百图生科的第一批新药估计将在来岁进入临床。这大概也是他们高调喊出“对标基因泰克”的底气地点吧。
具有4大特点免疫呆板人。百图生科提供。
而百图生科之以是可以或许这么快做出结果，也得益于百度持久对生物制药的存眷。
据刘维先容，百度的风险投资已经投了多家AI药物设计公司、做生物传感器的公司，以及其他多种前沿生物技能。“做百图生科很大的缘故原由，也是但愿能有时机把这些单点技能充实整合在一路，再跟AI技能、详细的药物研发等问题形成闭环。”
整个别系的驱动气力，就是“AI大模子驱动的高通量干湿闭环生物计较引擎”。它席卷了万亿关系的多组学免疫图谱、千亿参数的卵白质/免疫计较大模子、亿级数据出产量的高通量免疫模拟尝试体系等要害技能，以及由此形成的高效的干湿闭环。
个中，大模子xTrimo免疫大脑是全世界最大的生物预训练模子；方才启动的北京中间尝试室，将承载全球创始的大范围类免疫体系的一部门功效。
背靠这个伟大引擎，免疫呆板人只是算是一个“中期陈诉”，他们有更大的野心——解码庞大免疫体系。
“终极我们要人造免疫体系。”刘维说。
这个野心是不是太大了？
中国创新药弯道超车的时机来了？
医疗和医药都是相对守旧的行业，在模式创新上，很少有振奋人心的好故事。上一个好故事就是百图生科要对标的基因泰克——它开创了Biotech的期间，是新药研发范畴的一个传奇。
1976年开办的基因泰克，接纳其时全新的基因工程技能研发新药。原本科学家们认为，基因工程技能可以或许办事制药行业至少还需要许多年，大型制药公司也并没有当真看待这一新技能。而基因泰克依附这一技能先后研发乐成了生长激素、重组胰岛素等具有开创意义的新药。
从建立到1980年IPO上市之时，该公司的价值也实现了指数级的增加——从最初不到200万美元，激增到了7亿美元以上。
基因泰克的乐成动员了Biotech的鼓起。联合新药研举事度加大，投入增长、乐成率降低等新的特点，越发机动、灵活的Biotech公司，也渐渐代替传统的制药巨头建立为研发的主力军。
按照IQVIA数据，到2018年，全球在研产物管线中已有72%来自Biotech。在中国这个比例更是高达83%。
百图生科云云类比，现实上也是想在医药范畴开创一个新的期间。
“这不是一个零和竞争。”刘维指出，基因泰克用的不是上一代的主流技能，是靠基因工程驱动成长的，是引擎级的厘革。可是主流药企并没有因此失去市场，化学药、小分子药也在成长演进。同样的，百图生科的新技能，也并不会替换或倾覆已有的技能路径。
“大量的疾病等在哪里。医药行业组团打免疫疾病，都还远远打不外。”刘维认为，在这个共鸣之下，无论是创新药企、主流药企，照旧像百图生科“下一代庞大卵白质药物”等“造药新权势”的加盟，也都应该是互助的关系。
百图生科也但愿他们的类免疫体系，不仅办事于自身的模子训练，还可觉得“许多药物研发同伴提供有益的帮忙”。
百图生科CEO刘维。百图生科提供。
AI技能杀入创新药研发似乎终于到了一个水到渠成的节点。
比年来，跟着低垂的果实采摘殆尽，创新药研发越来越难，烧钱动辄十几亿美元、几十亿美元，终极的贩卖额却越来越不尽如人意。全球制药业火急探求重磅药，都快成了老生常谈。
同期，AI技能颠末几十年的迭代成长，也到达了新的顶峰，可以胜任很是庞大的生物计较。
到2020年底，生命科学的围城终于被打开了一个缺口。英国公司DeepMind的卵白质布局预测东西AlphaFold乐成破解了卵白质折叠问题，实现了对卵白质布局的预测，破解了困扰生物学界半个世纪之久的难题。
本年7月，AlphaFold预测卵白质布局总量到达2.14亿个，险些笼罩了科学界已知的全部卵白质。
另据呆板之心的报道，百图生科和Colossal-AI团队结合开辟的xTrimo Multimer模子，还把推理卵白质布局的速率进一步提高了11倍。
这些数据库都是开源的。
也就是说，此刻科研职员想要预测卵白质布局，就像搜刮信息一样简朴。每个卵白质布局，至少可以省几万到几十万美元的成本，时间成本就更不消说了。
这个冲破也被誉为“科学界的里程碑”，趁便还给AI+大分子药物研发营业添了一把火。可是它对新药研发的感化又有多大呢？
一般来说，新药研发历程中，最烧钱的部门是临床试验，最难的照旧找到靶点。卵白质布局预测反而没有那么紧张的职位。
“按照序列预测布局解决的更多的是学术问题，解决工业问题要反过来，按照所但愿获得的布局设计序列。这方面的难度大得多。”布局生化专家王年爽博士告诉虎嗅。AI在药物研发中的应用还在起步阶段。
而与此前技能差别，百图生科的免疫呆板人、类免疫体系，很可能是一次大的奔腾。由于，理论上，这套驱动引擎，不仅有助于快速找到靶点，另有助于验证靶点、提高临床阶段的转换。针对的都是研发中的难点、痛点问题。
“这是一个弯道超车的时机，我们中国企业也可以推出世界领先的药物，做出真正的First in class，以致Only in class的药物。”刘维高兴地指出，甚至可以促进那些本来科学上认为可行，可是工程上难以实现的研究结果转化落地。
即便本次实验不乐成，根据百图生科首席AI科学家宋乐的预言，降生在生物计较范畴的AI大模子，照旧很是有可能成为“彻底改写药物研发技能能力”的新权势。
乐成路上的三座大山
科技公司与创新药研发的逻辑差异云云悬殊——
一个在讲快速迭代的“摩尔定律”，一个讲的是“每9年研发成本翻一番”的“反摩尔定律”。
一个在百图生科看起来信念满满的弘大蓝图，对于习惯细工慢做的医药人来说，的确就是吃下去的“大饼”。
……
两边的“惯性”拉扯之下，将来，百图生科至少有三座大山需要跨越。
第一座大山，就是资金挑战。
人类但愿用计较机来辅助药物研发的汗青可以追溯到1980年月。为了挑战卵白质折叠问题，从2004年IBM推出超等电脑“蓝色基因”到乐成，至罕用了16年时间。
在这个历程中，除了时间、人力、物力，资金投入也是可观的。
可以看到，1999年筹建之初，IBM透露的“蓝色基因”投资范围就已经到达了1亿美元。
DeepMind在2013年被收购前已经欠下11亿英镑的债务。另据谷歌的财报，2014年到2019年的6年间，他们就亏掉了14.35亿英镑。到2020年以后好不容易扭亏，可是赚的比拟烧掉的钱连零头都不到。虽然这些钱并不是都花在解锁卵白质布局上，可是背后的艰辛也可见一斑。
据医药魔方统计，2017年至2021年全球AI+制药范畴融资范围从1亿美元激增至59亿美元。
百图生科的烧钱势头可能还要超出许多创业公司。
在已往一年多时间里，其范围也从最初的20到30人迅速增员到近300人，都是学历高、有药企履历的人才。方才揭幕的北京中间尝试室面积到达5000平方米，加上此前已经投入使用的苏州尝试室，总范围凌驾1万平方米。并且引进的装备许多都是顶级的。
“看起来就很贵。”有行业人士向虎嗅叹息。
新药研发是一场马拉松，赢在出发点不料味着可以或许赢到末了。
前面提到，根据李彦宏最初的打算，百图生科要在3年内融资20亿美元。可是此刻1年多已往了，今朝已知的只有A轮融资的“上亿美元”。
假如百图生科想要用新的平台技能做新药研发，加上又有新药进入临床，那么在接下来的几年甚至十几年里，就需要有连续的资金投入个中。在百度也面对营收压力的环境下，资金挑战照旧不容小觑。
除了钱的问题，临床研究乐成率低和免疫体系研究不足，也都是拦路的“大山”。
事实上，多靶点药物在人体中感化机制比平凡单靶点药物更庞大，呈现毒性的风险更大，也更容易失败。今朝走得比力快的结合用药，以及偶联药物，包括ADC药物等范畴，都有许多惜败的案例。包括罗氏、默沙东等经验富厚的跨国药企。
固然，假如“类免疫体系”乐成上线，这个问题大概不难解决。可是，由于基础研究的缺失，出格是免疫体系研究的不到位，类免疫体系自己也面对挑战。
闻名分子肿瘤学家、中国工程院院士、百图生科科学参谋委员会主席詹启敏院士暗示，今朝科学界对免疫系统的相识也不敷，无论是细胞免疫照旧体液免疫，以致对免疫微情况的形成都有许多疑问，并且许多问题已经不是纯真的分子生物学可以或许解决的了。
上海交大医学院上海市免疫学研究所所长苏冰传授向虎嗅暗示，人体免疫体系很是庞大，假如要模拟，可能需要很长时间的数据积聚，以及对免疫体系越发细心、具体的相识。
这内里有引入人工智能、大数据的须要性，但不是一挥而就的。
第三座大山，就是数据挑战。
浙江工业大学智能制药研究院院长段嘹亮在同写意（“同写意”是一个以创新药为焦点的，搜集研发精英的交流与价值分享平台）组织的一次行业论坛上曾公然悉数过AI制药面对的数据困境，包括：数据格局不同一，以及由此发生的数据量不足；因具有伟大贸易价值，制药企业不愿分享数据而形成信息孤岛的问题等。
中国新药研发的一抹亮光
2015年以来，中国创新药一度成为投资的热点。不外，在临床使用中，原创新药照旧首要来自入口，据统计，占到了临床开出专利药的95%以上。大部门中国新药都是me-too类新药（也就是，药效与同类原创新药相称的新药）。
一方面是由于，中国科研基础仍旧单薄，且与财产接洽不敷精密，靶点发明的能力险些没有；另一方面，中国主流药企持久不器重研发，投入少，没有研发基因也是紧张缘故原由。
而从投资与回报的角度看，原创新药开辟投入高、难度大、风险高，只管一旦乐成回报每每可观，可是乐成率太低，有“九死平生”之称。因此，大大都投资人和研发者都更倾向于投入到收益有限，而越发稳妥的me-too类新药中。出格是这几年容易的靶点都已经开辟殆尽了。
这也导致中国的新药研发同质化高、内卷严重，投资回报率更低，而临床却照旧常有依靠入口或无药可用的环境。
中国在康健范畴面对的第一大挑战就是重大疾病。
个中，仅恶性肿瘤，中国每年新发病例就有450万例，300多万人死于肿瘤，许多在中国发病率高的肿瘤，如肝癌、胃癌、食管癌等，还贫乏有用药物。“这些药在中国有极大的市场，可是没人研究。”
从这个角度看，百图生科等“造药新权势”的插手，也确实会给中国新药研发提供新的思绪。
